Un nuovo studio sul melanoma metastatico ha individuato un possibile meccanismo biologico alla base della resistenza all’immunoterapia. La ricerca è stata condotta dai ricercatori della Fondazione NIBIT e pubblicata sulla rivista Science Advances, con l’obiettivo di comprendere perché pazienti con la stessa forma di tumore e trattati con la medesima terapia possano ottenere risultati differenti.
L’immunoterapia ha modificato il trattamento del melanoma metastatico, ma la risposta non è uniforme e, in alcuni casi, non si mantiene nel tempo. Il lavoro ha analizzato il comportamento delle cellule tumorali prima e durante la cura, concentrandosi sui pazienti che non avevano tratto beneficio dalla combinazione terapeutica studiata nell’ambito della sperimentazione NIBIT-M4.
Lo studio sulle biopsie
Il trial, sviluppato dalla Fondazione NIBIT, coordinato da Anna Maria Di Giacomo, ordinaria di Oncologia Medica all’Università di Siena, e sostenuto anche da Fondazione AIRC, ha coinvolto 19 pazienti. La terapia prevedeva la somministrazione in sequenza di guadecitabina, un farmaco epigenetico, e ipilimumab, un immunoterapico. L’obiettivo era riattivare alcune parti del DNA delle cellule tumorali, rendendole più riconoscibili al sistema immunitario, e successivamente stimolare la risposta delle difese dell’organismo.
I risultati clinici a lungo termine avevano mostrato benefici solo in una parte dei partecipanti. Per chiarire le ragioni della diversa risposta, i ricercatori hanno esaminato le biopsie a livello di singola cellula, in collaborazione con il centro diretto da Michele Ceccarelli, ordinario di Biologia Computazionale alla University of Miami, in Florida.
Dalle analisi è emerso che, nei pazienti non responsivi, alcune cellule del melanoma modificavano la propria identità e regredivano verso uno stato immaturo e plastico. Questa trasformazione consentiva loro di adattarsi all’attacco immunitario. Le cellule resistenti risultavano inoltre concentrate in aree compatte situate al centro della massa tumorale: una configurazione che, secondo i ricercatori, contribuiva a stabilizzarne il comportamento e a proteggerle reciprocamente.
Il ruolo della proteina NFATC2
L’integrazione dei dati genetici ed epigenetici ha indicato nella proteina NFATC2 il regolatore dello stato cellulare associato alla resistenza. La proteina manterrebbe le cellule del melanoma in una condizione immatura e poco sensibile ai trattamenti, ostacolando l’efficacia della risposta immunitaria attivata dalla terapia.
La guadecitabina agisce riattivando porzioni del DNA normalmente silenziose e generando un segnale di allarme in grado di richiamare il sistema immunitario. Tuttavia, la presenza di NFATC2 sembra favorire la persistenza di cellule capaci di adattarsi e di sottrarsi all’azione delle difese dell’organismo.
I risultati sono stati verificati su un campione più ampio, composto da oltre 400 pazienti provenienti da otto studi indipendenti. Nei casi in cui, dopo il trattamento, erano ancora presenti cellule con caratteristiche immature, la prognosi risultava peggiore. Secondo i ricercatori, questi dati potranno orientare nuove strategie basate sia sull’attivazione del sistema immunitario sia sul contrasto dei meccanismi con cui il melanoma sviluppa resistenza.
La ricerca è stata condotta nell’ambito delle attività della Fondazione NIBIT, presieduta da Michele Maio, ordinario di Oncologia Medica all’Università di Siena e direttore del Centro di Immuno-Oncologia dell’Azienda ospedaliero-universitaria Senese. Il gruppo sta ora lavorando al nuovo studio clinico NIBIT-ML1, indicato come il successivo percorso di approfondimento delle strategie contro l’adattamento delle cellule tumorali.
